Previous Entry Поделиться Next Entry
FINES Project: что будет сделано. Часть 3.
Дождь
dr_galeno
Оригинал взят у superhimik в FINES Project: что будет сделано. Часть 3.


Have a dream? Run to it. Cannot run? Walk to it. Cannot walk? Crawl to it. Cannot crawl? Lay in the dream direction!

Do you have a dream?..


Слова народные в интерпретации balsara




Рождение идеи.

Оформление идеи.

Копнуть вглубь.

Зачем это надо.

Что планируется сделать в базовом эксперименте.

Финансы

Что планируется сделать в дополнительном эксперименте № 1.


   Докладываю, что наша доблестная команда: drbernat, radio_developer, shean и неугомонный superhimik наконец-таки имеет в своём распоряжении анимированный ролик для проекта на индигоге. Тема сисек актёрского таланта одного из нас оказалась полностью раскрыта, в чём вы, очень надеюсь, сможете в скором времени убедиться сами.

   Те из вас, кто не только хочет читать меня в ЖЖ, но и в перспективе (открою завесу тайны) следить за экспериментами он-лайн, а также делать ставки в первом в мире фармакологическом крысином тотализаторе, приглашаются сделать посильный вклад в развитие нейробиологии. В случае, если проект успешно стартует, у вас будет возможность иметь персонального скакуна грызуна, который, преодолевая тягу к врождённому норковому рефлексу, будет отчаянно сопротивляться фотофобии, сидя в безопасном отсеке экспериментальной установки по изучению условного рефлекса пассивного избегания. Ниже - реквизиты для страждущих.










Bitcoin-кошелек:

15q1J534xvywoWs3cCN8oyZZMj1o2XLXFR



Яндекс-деньги:

41001525755157

ЦЕЛЬ ПЛАТЕЖА: FINES Project




КИВИ-КОШЕЛЁК:

+79263273657


   На сегодняшний день собрано: 300 $ через paypal, 5000 российских рублей через Яндекс-деньги, 2300 российских рублей через киви кошелёк и, наконец, 0,4 биткона.

   В первых нескольких сообщениях, посвящённых FINES Project я говорил преимущественно о механизмах действия фенотропила и других ноотропных препаратов. Сегодня я расскажу вам о некоторых аспектах их безопасности, которые мы хотим проверить. Речь, как вы уже догадались, пойдёт о нашем
дополнительном эксперименте № 2.

   

   Скажу сразу, что для остальных дополнительных экспериментов, в том числе и для описанного ниже дополнительного эксперимента № 2, у нас есть несколько возможных вариантов развития событий. Их выбор будет зависеть от полученных в более ранних опытах результатов и от вашего желания.

   Вариант 1.

   В нашей со stelazin дискуссии шла речь о механизмах, посредством которых фенотропил может оказывать своё ноотропное действие. Мой оппонент утверждал, что лекарство скорее всего схоже с такими стимуляторами как aмфeтaмины. Я предлагал альтернативную гипотезу - о модулировании AMPA-рецепторов. Попытаюсь в качестве введения объяснить, почему важно узнать, какой механизм реализуется на самом деле.

   И дофамин, и глутамат - оба являются возбуждающими нейромедиаторами, т.е. оба при попадании на рецепторы покоящихся постсинаптических нейронов вызывают в них потенциал действия. Прошу не судить строго, но я попытаюсь нехитрым сравнением пояснить вам разницу между ними. Если поступление глутамата на рецепторы
постсинаптических нейронов можно сравнить с поступлением в организм пищи, то поступление дофамина (например, в центр удовольствия - прилежащее ядро) сродни удару плёнки по спине мазохиста. И в том, и в другом случае организм получает определённый стимул к выполнению того или иного действия. Однако в случае дофамина этот стимул сопровождается получением удовольствия. Не мне вам говорить, что если выполнение определённого действия сопровождается получением удовольствия, то желание выполнять такое действие резко возрастает. Тяга к такому действию может перерасти в патологическое влечение, в данном случае - в наркоманию. Конечно, такая схема весьма и весьма утрирована, но в целом, как мне кажется, верно передаёт характер возникновения зависимости.

   Известно, что фенотропил не имеет сродства к дофаминовым рецепторам, или, если перефразировать, то он не является их агонистом и не может являться прямым дофаминомиметиком. Однако для того, чтобы опосредовать эффекты дофамина, прямым дофаминомиметиком быть веществу вовсе не обязательно. Например, вещество может ингибировать в центральной нервной системе ферменты, которые разрушают дофамин (схожим образом действуют, например, ингибиторы моноаминоксидазы, которые тормозят окисление серотонина и норадреналина и используются в качестве антидепрессантов). Во-вторых, вещество может блокировать обратный захват нейромедиатора из синаптической щели, и в таком случае последний будет продолжать действовать на рецепторы постсинаптических нейронов. Именно так работают aмфeтaмины и кoкaин. И хотя stelazin прямо не сформулировал свою гипотезу по поводу возможного механизма действия фенотропила, мы понимаем, что именно это он и имел в виду.

   Первый вариант изучения фенотропила предполагает проведение 3 экспериментов:

1) изучение влияния фенотропила на поведение крыс в условиях хронического эксперимента, т.е. при введении малых доз фенотропила в течение 3 месяцев;

2) изучение Mstrong>аддиктивного потенциала</strong> этого вещества, т.е. его способности вызывать зависимость, иначе называемую аддикцией;

3) изучение наличия у вещества синдрома отмены, т.е., как правило, негативного влияния на поведение и психику при резком прекращении его поступления в организм.

   Одновременно будет изучаться всё то же самое и применительно к экспериментальным веществам для выяснения структурных корреляций.

   Какие физиологические эксперименты пригодны для этих целей?

   Как правило, скрининг любых действующих на ЦНС веществ начинают с теста, который называется "открытое поле" (ТОП). Именно его мы и планируем еженедельно применять по отношению к экспериментальным животным в опытах 1) и 3). ТОП предназначен для комплексной оценки поведения животных по следующим параметрам: спокойствие или возбуждённость, исследовательское и оборонительное поведение, привыкание, запоминание элементов обстановки и т.д. Суть опыта заключается в том, что животное помещается на арену с высоким бортом, которая для удобства экспериментатора расчерчена на участки и зачастую снабжена отверстиями в полу, которые животное может обнюхивать и засовывать туда голову, проявляя исследовательское поведение. Экспериментатор выпускает животное на арену и фиксирует такие элементы поведения животных как вертикальные стойки (в том числе с опорой на борт), обнюхивание и заглядывание в отверстия, пробежки по разным траекториям, груминг (умывание мордочки лапками) и некоторые другие. Не буду сейчас вдаваться в нюансы (они приведены в специальной физиологической литературе), описывая, что означает тот или иной элемент поведения, а просто скажу, что их совокупность определяет некий паттерн, который характеризует влияние изучаемого вещества на психику. ТОП будет повторён и по истечении 3 месяцев, когда животным перестанут вводить исследуемый препарат. Повышение тревожности будет свидетельствовать о возможном наличии у исследуемого вещества синдрома отмены.


Одна из разновидностей арен, которые используются в ТОП. Источник: кликнуть.


   В вот по этой ссылке можно посмотреть, как ведёт себя животное в ТОП. Если дойдём до этого эксперимента, то попробуем наладить трансляцию он-лайн.

   Остановлюсь немного на изучении аддиктивного потенциала.

   Суть многочисленных опытов по исследованию аддиктивного потенциала можно свести к тому, что в них фиксируется стремление животного к выполнению того или иного действия, за которым следует получение дозы изучаемого вещества или, наоборот, выполнение определённого действия в ответ на введение вещества.

   Проблема заключается в том, что большинство этих опытов не очень просты (и, соответственно, не очень дёшевы): для животных нужны специальные, хитрые экспериментальные установки, длительная катетеризация, фиксация и т.д. Но есть и достаточно простой способ, к которому мы можем прибегнуть,
если, конечно, вам это интересно.

   Способ носит название изучение УРПМ, или условного рефлекса предпочтения места. Вот его краткое описание. Экспериментальных животных, делят на 4 группы. После введения вещества одну группу помещают в отсек А, а вторую группу после введения растворителя (Р) помещают в отсек Б одной и той же экспериментальной установки. Отсеки А и Б должны отличаться друг от друга таким образом, чтобы животные могли это легко обнаружить. К примеру, стенки камер могут быть покрашены в разный цвет, пол может иметь разную текстуру и так далее. Но важно, чтобы в предварительных испытаниях один из отсеков не был по каким-то причинам более предпочтительным. Животным третьей группы вводят ИВ и помещают в отсек Б, а четвёртой - вводят Р и помещают в отсек А. Через 72 часа после последнего введения каждое животное помещают в экспериментальную установку, где возможен беспрепятственный переход между отсеками А и Б. Если животному "нравилось" получать ИВ, то оно большую часть времени будет проводить в том отсеке, куда его помещали после введения ИВ. Таким образом, по времени, проведённом в одном из отсеков, можно судить о наличии у ИВ аддиктивного потенциала.

   Итак, после проведения экспериментов второй дополнительной серии по варианту 1 мы сможем:

1) выявить характер влияния веществ на психику при хроническом введении в динамике;

2) установить наличие синдрома отмены и аддиктивного потенциала;

3) установить связь между структурой изучаемых веществ и характером их влияния на психику, в частности, выявить корреляцию схожести экспериментальных веществ с дофамином с их способностью вызывать аддикцию.

   Ориентировочная стоимость такого долговременно эксперимента с налогами и сборами составляет около 30 000 $.

   Вариант 2.

   Этот вариант изучения фенотропила и экспериментальны веществ предполагает очень нестандартный, но элегантный ход (собственно, как и всё наше исследование) - использование генетически модифицированных организмов. В частности, мышей, которые лишены гена переносчика дофамина. Гипотеза, которую мы сможем проверить с помощью таких мышей, такова.

   Если предположить, что ноотропный эффект фенотропила обусловлен его воздействием на дофаминергические пути, в частности, его блокадой переносчика дофамина, то нокаутные мыши (т.е. мыши, у которых нет гена переносчика дофамина и, соответственно, самого переносчика) в тесте УРПИ не должны демонстрировать успеха по сравнению с мышами, у которых ген переносчика дофамина работает. Если же после введения фенотропила ноотропный эффект в УРПИ будет ощутим (будет превышать эффект плацебо), значит, ноотропное действие препарата дофаминергическими путями не опосредуется. Естественно, мы будем проводить параллельные эксперименты с экспериментальными веществами и изучать влияние структурных особенностей на дофаминергическую передачу.



Схема белковой молекулы переносчика дофамина. Источник: кликнуть.


   У этого эксперимента есть несколько минусов.

   1) Это будут только гибриды F1, т.е. гетерозиготы, которых ещё нужно как-то живыми транспортировать от изготовителя через границы и таможню, скрестить, получить от них потомство и убедиться, что оно действительно является нокаутным по гену переносчика дофамина (фирма даёт гарантию и готова вернуть
деньги, если нокаут не получился).

   2) Само "изготовление" мышей занимает около полугода.

   Тем не менее, есть и позитивные моменты. Если мы соберём деньги на второй дополнительный
эксперимент и получим от вас добро именно на такой вариант его проведения, то отдадим мышей той организации, которая будет проводить нам испытания. Поскольку такие мыши являются весьма недешёвым и редким экспериментальным объектом, то мы сможем надеяться на то, что все последующие эксперименты с ними будут проведены бесплатно. Безусловно, такой дар позволит нашим коллаборантам проводить другие интересные эксперименты, что пойдёт всей мировой нейробиологии только на пользу.

   На этой оптимистической ноте повествование о дополнительном эксперименте № 2 заканчиваю. Впереди - описание дополнительного эксперимента № 3. Оставайтесь на связи!



?

Log in